ก่อนการเกิดอาการที่เฉพาะต่อโรคสมองอักเสบจากแอนติบอดีต่อตัวรับ NMDA ผู้ป่วยอาจมีอาการนำ เช่น การปวดศีรษะ อาการคล้ายเป็นหวัด หรือ อาการอื่น ๆ คล้ายโรคติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบน โดยอาการเหล่านี้อาจเกิดขึ้นหลายอาทิตย์หรือเป็นเดือนก่อนการตั้งต้นของโรค[5] นอกจากอาการนำ โรคนี้ยังรุกรามในอัตราที่ต่างกัน และผู้ป่วยอาจมีอาการทางประสาทแบบต่างกันไป ในระยะเริ่มของโรค อาการอาจต่างกันในเด็กและผู้ใหญ่ อย่างไรก็ตาม ทั้งสองกลุ่มมักมีการเปลี่ยนแปลงในพฤติกรรม เช่น หงุดหงิดง่าย หวาดระแวง วิกลจริต หรือ มีพฤติกรรมรุนแรง อาการเริ่มต้นอื่น ๆ ได้แก่ การชัก และ การขยับตัวอย่างแปลกประหลาด โดยส่วนใหญ่มักขยับปากและริมฝีปาก หรือ ขยับมือหรือขาเหมือนเล่นเปียนโน อาการอื่น ๆ ที่ชี้ถึงระยะเริ่มต้นของโรค ได้แก่ ความจำไม่ดี การบกพล่องทางความคิด และปัญหาทางการพูด (รวมถึง ภาวะบกพร่องทางการสื่อความ (aphasia), การพูดหรือทำอะไรซ้ำไปซ้ำมา (preservation), หรือ เป็นใบ้)[8][9]

อาการมักเหมือนเป็นอาการทางจิตทำให้ยากต่อการวินิจฉัย เป็นผลให้หลายคนไม่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคนี้[10] อาการมักมีความต้องการทางการแพทย์มากขึ้นเมื่อโรคพัฒนา ผู้ป่วยมักมี ความพบพร่องทางภูมิคุ้มกัน หายใจเร็วกว่าปกติ กล้ามเนื้อเสียการประสานงานจากสมองน้อย (cerebellar ataxia) อัมพฤกษ์ครึ่งซีก ไม่รู้สึกตัว หรือ โรคคาทาโทเนีย (catatonia) ผู้ป่วยส่วนใหญ่ต้องการการรักษาในห้อง ICU เพื่อคงการหายใจ อัตราการเต้นของหัวใจ และ ความดัน[ต้องการอ้างอิง] การเสียความรู้สึกของซีกหนึ่งของร่างกายอาจเป็นอาการหนึ่ง[11] เอกลักษณ์หนึ่งของโรคสมองอักเสบจากแอนติบอดีต่อตัวรับ NMDA คือการที่ผู้ป่วยอาจมีอาการที่กล่าวมาหลายอาการ ส่วนใหญ่ผู้ป่วยมักแสดงตั้งแต่ 4 อาการขึ้นไป หลายคนแสดงหกถึงเจ็ดอาการขณะโรคพัฒนา[8][9]